国家重大科学研究计划项目“生物医学纳米材料对血细胞作用的研究”工作进展与讨论

纳米材料对血液免疫功能细胞的作用及其在白血病免疫治疗中的新方法研究

中国医学科学院基础医学研究所 许海燕 教授


聚乙二醇修饰的氧化铁纳米颗粒——高性能的磁共振造影剂

本课题近期在(1)利用纳米材料提升淋巴细胞对肿瘤的杀伤力、(2)探索纳米颗粒对白血病T淋巴细胞电压依赖性钾通道和胞内钙离子水平的影响、(3)设计和利用多肽拮抗剂抑制白血病细胞迁移能力、以及(4)纳米材料的生物学效应和安全性研究方面取得了进展。

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4对癌症的发展、肿瘤侵袭转移具有重要作用。白血病细胞表面高表达CXCR4与其低治愈率、高复发率有关。许海燕实验室通过与国家纳米中心王琛教授实验室合作,设计并合成了系列CXCR4的多肽拮抗剂,阻断CXCL12/CXCR4生物轴,以抑制白血病细胞的转移能力。


图1. 多种多肽拮抗剂显示出抑制白血病细胞迁移的功能。

为研究纳米材料对抗白血病免疫反应的影响,杨先达实验室研究了碳纳米管自身对淋巴细胞的肿瘤杀伤效应的调控作用。发现低浓度碳纳米管可以提升淋巴细胞对多种肿瘤细胞的杀伤作用;此外,低浓度的碳纳米管还可以使淋巴细胞分泌更多的与肿瘤杀伤有关的细胞因子。上述发现提示,低浓度的碳纳米管在提升抗白血病免疫反应方面具有较大的应用潜能。


图2. 碳纳米管提升淋巴细胞的杀伤力并促进抗肿瘤相关细胞因子的分泌

免疫细胞表面免疫突触形成和离子通道的重排是影响机体的免疫功能的重要因素,同时也是免疫治疗的可能作用靶点。曹济民实验室研究了磁性纳米颗粒对白血病细胞和T淋巴细胞电压依赖性钾通道和胞内钙水平的影响,探索具有重要免疫功能的T淋巴细胞的生理学功能的变化。研究发现,γ-DMSA修饰的Fe2O3纳米颗粒能够明显抑制人白血病细胞Kv1.3通道电流密度,增强胞内钙离子水平,降低细胞膜电位,并具有一定的时间依赖性;也会导致T淋巴细胞Kv1.3通道蛋白表达量降低。将进一步观察磁性纳米材料是否会影响。

氧化铜具有抗细菌和真菌的作用,常被加入到涂料、塑料制品、润滑剂以及纺织品中。银纳米颗粒的抗菌性能也正在受到越来越多的关注,并逐步进入医疗材料和日用品中。蒋澄宇实验室和许海燕实验室分别研究了金属氧化物纳米颗粒及银纳米颗粒的细胞生物学效应。研究结果显示,银纳米颗粒对小鼠的骨髓嗜多染红细胞微核率没有显著的影响,但是会在多种细胞上引起显著的氧化应激反应。纳米氧化铜颗粒会显著降低A549、H1650和CNE-2Z的细胞活性,使LC3-II水平明显上调;同时发现使用自噬抑制剂Wortmannin和3-MA可以显著改善细胞的存活率,表明氧化铜纳米颗粒有可能通过自噬引起细胞死亡。在活体实验中,气管注射氧化铜纳米颗粒的小鼠会发生急性肺损伤,肺泡灌洗液中IL-6的水平显著升高,提示炎症在氧化铜纳米材料诱导的肺损伤中有重要的作用;此外,肺组织中胶原纤维发生不同程度的聚集,不同类型的胶原蛋白、纤连蛋白、以及促纤维细胞因子TGFbeta1均有不同程度的上升,磷酸化的smad2/3的明显升高,提示Smad/TGFbeta信号通路在氧化铜纳米颗粒诱导的肺纤维化中有重要的作用。