国家重大科学研究计划项目“生物医学纳米材料对血细胞作用的研究”工作进展与讨论

结合多模态纳米探针进行淋巴癌等血液恶性肿瘤的在体分子成像与疗效评价研究

东南大学 顾宁 教授


纳米银抗白血病机制研究进展

纳米银具有抗肿瘤作用,然而对急性髓系白血病细胞的作用及机制尚不清楚。本研究使用电化学还原法制备了不同尺寸纳米银,并研究了其对AML细胞的作用。结果显示,纳米银能够抑制AML细胞系和临床分离株的细胞活性。进一步研究显示纳米银能够诱导细胞内活性氧(ROS)产生、线粒体膜电位(MMP)损失、细胞凋亡和DNA损伤。有趣的是,ROS的产生能够被抗氧化剂维生素C(Vit C)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)完全逆转,然而只有NAC能够完全阻止MMP的损失、DNA损伤和凋亡。使用银离子处理细胞也能获得类似的结果。NAC除了作为抗氧化剂清除ROS,还是一种银离子螯合剂。因此,这些数据表明ROS的产生和银离子的释放在纳米银诱导的AML细胞毒性中发挥着重要作用。总的来说,本研究阐明了纳米银对AML细胞的毒性及其机制,对促进纳米银用于AML的治疗具有重要的意义。
Dawei Guo, Lingying Zhu, Zhihai Huang, Haixia Zhou, Yue Ge, Wenjuan Ma, Jie Wu, Xiuyan Zhang, Xuefeng Zhou, Yu Zhang, Yun Zhao, Ning Gu. Anti-leukemia activity of PVP-coated silver nanoparticles via generation of reactive oxygen species and release of silver ions. Biomaterials 2013, doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.07.015


高性能锰锌铁氧体“纳米魔方”的制备:由一维纳米晶向三维纳米簇演变的成核生长机制研究

锰锌铁氧体纳米结构是一种尖晶石结构的高性能软磁复合铁氧体。这种掺杂型磁性纳米颗粒具有高磁性、低矫顽力、生物活性以及化学稳定性等特性,因而在生物医学领域有着广泛的应用,如生物分离、药物运输、磁共振成像和肿瘤热疗等。锰锌铁氧体纳米结构的高性能指标,不但体现在其要有均一的尺寸、规则的形貌和良好的结晶度,而且体现在其要有较高的磁响应性、显著的磁热效应和良好的生物相容性。

本文采用改进后的高温热分解法,在具有高沸点的二辛醚溶剂中,以金属乙酰丙酮物为前驱物,油酸、油胺为表面活性剂,通过调控油酸、油胺的不同摩尔比,制备出单分散磁性锰锌铁氧体纳米球(ca. 9 nm)、纳米方(ca. 11 nm)及纳米星(ca. 16 nm)等一维纳米晶。研究发现,油酸的对某些晶面(如:(100),(110),(111)晶面)的选择性吸附是诱导不同形貌纳米晶生成的主要因素。此外,本文通过控制反应的成核、生长时间,制备出类似于“魔方”结构的“尖角”和“钝角”磁性纳米团簇(ca. 45~50 nm)。研究发现,降低成核时间直接导致晶体的不充分成核,体系中晶核数量较少,提供其生长的“单体”浓度较高,使得晶体在生长过程中快速地由最初的球形纳米晶(ca. 8~10 nm),到方形纳米晶(ca. 11~15 nm)、到小尺寸的星形纳米晶(ca. 15~17 nm)、最终到大尺寸的星形纳米晶(ca. 19~23 nm)的生长演变。此时,大尺寸的星形纳米晶由于其高的磁偶极相互作用,定向诱导其聚集,形成了具有“突角”结构的纳米团簇雏形(ca. 30~40 nm),以降低其表面静磁能。然而,其表面的缺陷结构和体系中存在充足的“单体”会诱导纳米团簇的二次生长,最终生成类似于“魔方”结构的“尖角”纳米团簇(ca. 50 nm)。在接下来的熟化过程中,研究发现纳米团簇表面的“尖角”会逐渐钝化,这是其表面“簇角”(小的纳米晶颗粒)进一步融合的过程。最终导致结构更加稳定和密集的“钝角”纳米团簇(ca. 45 nm)的形成。

本文的创新点在于制备了高性能锰锌铁氧体纳米晶和纳米簇,并系统研究了由一维纳米晶向三维纳米簇演变的成核生长机制。旨在从合成工艺上进行改进和优化,以晶体的成核和生长的分子机制理论为基础,为颗粒的形貌、尺寸可控和规模制备提供了前提条件。本文提供的几种磁性纳米结构均具有尺寸单一、形貌规则、稳定性好和结晶度高等优点。特别对于两种磁性纳米团簇来说,其具有较高的饱和磁化强度和显著的磁热效应,因此可作为一类有前途的磁热疗生物材料和磁共振造影剂。
Jun Xie, Changzhi Yan, Yu Zhang, Ning Gu. Shape Evolution of “Multi-Branched” Mn-Zn Ferrite Nanostructures with High-Performance: A Transformation of Crystals into Clusters. Chem. Mater., 2013, Just Accepted Manuscript, DOI: 10.1021/cm402036d


磁性微气泡:兼具磁学和声学双功能的生物医学应用平台

近年来,随着微纳载体材料的不断发展,磁学纳米颗粒和微气泡已分别发展成为有效的医学影像造影剂和药物输送载体系统。融合两者的优点制备的携带磁学纳米颗粒的磁性微气泡载体材料,由于兼具优良的磁学特性和声学特性在生物医学应用领域得到了较广泛的关注和研究。本文主要论述了磁性微气泡的制备原理和方法,以及磁性微气泡的磁学和声学机理。在此基础上,对基于磁性微气泡多功能载体平台的超声、磁共振双模式显影,磁场和超声场等外场调控药物靶向释放,以及高分辨率多模式图像监控下的治疗效果评估等相关诊疗一体化生物医学应用研究进行了系统的综述。
Yang Fang, Gu Zhu-Xiao, Jin Xin, Wang Hao-Yao, and Gu Ning. Magnetic microbubble: A biomedical platform co-constructed from magnetics and acoustics. Chin. Phys. B, 2013, 22(10): 104301


Fig. 2. Schematic diagram of MNPs and their composites in hypothetical magnetic drug delivery system: the magnetic field gradient can capture magnetic carriers flowing in the circulatory system. Then MNPs can release the loaded drugs into the specific tissue or organ. The aggregation of MNPs can also produce thermal effect to treat disease.


Fig. 3. The schematic diagram of MBs’ structure and loading strategies of drugs, genes, and targeting peptide. At low US intensity, the MBs oscillate in a nonlinear fashion with minimal destruction, which can be used to enhance the US imaging. As the acoustic power increase, the bubbles cannot compress and make the bubbles unstable until reaching a point of rupture, which can be viewed as the basis for therapeutic ultrasound.


Fig. 5. (a) Schematic diagram of the types of the MNPs embedded in the shell of the MBs. (b) Schematic plot of the ultrasound flow: When magnetic MB suspension is injected into the blood vessel and dual modal images obtained using an ultrasound and MR imaging probe. At the same time, the magnetic MBs can be controlled by both ultrasonic and magnetic field.

磁性纳米“魔方”作为抗肿瘤药物多功能诊疗载体的研究

本文构建了一种以数个单分散四氧化三铁纳米立方晶体形成的组装体为核、双油酸-聚乙二醇两亲性聚合物为壳的核-壳式“魔方”形载体,在魔方的内、外表面装载紫杉醇,同时兼具高载药量、高磁响应性、速释、缓释等特性。体内外结果显示,与市售紫杉醇注射液相比,该载体可提高肿瘤细胞对药物的摄取、延长血液循环时间、增加肿瘤细胞的凋亡,并可通过核磁共振成像实时监控肿瘤变化,为实现肿瘤靶向化疗及疗效追踪同步化的多功能给药系统提供新的思路和方法。
Fei Xiong, Caiyun Yan, Yuejian Chen, Jianxiang Chen, Bingya Yang, Yu Zhang, Huile Gao, Zichun Hua, Ning Gu*, Rubik-like magnetic nanoassemblies as an efficient drug multifunctional carrier for cancer theranostics. J. Control. Rel., 172(3): 993-1001, 2013.


Fig. 1. Schematic representing formulation and structure of Rubik like PTX-MNAs. Upon encapsulation in nanoassemblies, the hydrophobic PTX was inserted in the oleic acid cap of Fe3O4@OA NCs. The polymers were anchored on the surface of Rubik cube like nanoassemblies by the hydrophobic interaction between oleic acid cap of Fe3O4 NCs and oleic acid terminal of amphiphilic polymers.

包裹银纳米颗粒的超声、光学双模式微气泡造影剂

当前的研究表明,携带纳米颗粒的微气泡是一种颇具前景的生物医学影像和药物传输的多功能材料。本研究制备了携带银纳米颗粒的微气泡材料,结果表明,该微气泡具有超声显影的功能。由于微气泡膜壳中携带的银纳米颗粒,该微气泡还可在暗场下显影,并具有拉曼增强的效果。当该微气泡经超声破泡后,携带的纳米颗粒被特异性转移进入细胞中后,细胞内的一些特异性分子能够通过拉曼增强获得相关分子信息。
Fang Yang, Qing Wang, Zhuxiao Gu, Kun Fang, Gerard Marriott, Ning Gu. Silver nanoparticle-embedded micro-bubble as a dual-mode ultrasound and optical imaging probe. ACS Applied Materials & Interfaces, 2013, 2013, 5 (18): 9217–9223.


基于磁性微泡对比剂的超声和磁共振影像融合算法

我们提出了一种新的基于磁性微泡对比剂的超声影像和磁共振影像之间的融合算法.首先利用磁性微泡对比剂对体模进行超声和磁共振显影, 并对显影进行边缘分割. 运用非采样 contourlet变换 (nonsubsampled contourlet transform, NSCT) 对源图像进行分解, 然后对低频子带系数采用自适应动态加权非负矩阵分解 (dynamic weighted non-negative matrix factorization, DWNMF) 结合分割图像进行融合, 然后对各带通方向子带系数采用空间频率激励的脉冲耦合神经网络进行融合, 最后利用NSCT 逆变换得到融合图像. 研究结果表明, 利用磁性微泡对比剂并结合上述算法对超声影像和磁共振影像进行融合, 可以获得预期的融合效果.
侯漠, 罗守华, 杨芳, 阮晓博, 顾宁*, 基于磁性微泡对比剂的超声和磁共振影像融合算法, 中国科学: 信息科学 2013, 43(11), 1445-1459.