国家重大科学研究计划项目“生物医学纳米材料对血细胞作用的研究”工作进展与讨论

基于纳米材料的白血病病因和病理学研究

苏州大学 尹斌 教授


Regulation of p21 by TWIST2 contributes to its tumor-suppressor function in human acute myeloid leukemia

(本次内容由赵昀课题组提供)

TWIST2是人类正常造血的新调控因子并在急性白血病(AML)中发挥抑癌基因的作用。TWIST2是bHLH(basic helix-loop-helix)蛋白,在多种实体肿瘤的发生、上皮-间充质转分化(epithelia-mesenchymal transition,EMT)和转移中发挥重要作用。然而,有关TWIST2具有抑癌基因功能的研究还很有限。近来有文献显示:Twist2基因缺陷小鼠具有骨髓增生性疾病的表型;人类急性淋巴细胞白血病中TWIST2超甲基化引发基因表达下降,提示其在正常造血发生和血液恶性转化中的重要功能。

本课题组首先通过RNAi干扰正常骨髓CD34+细胞中TWIST2的表达,发现TWIST2敲低促进这些细胞的生长并增强其集落生产能力;其次在约1/3的成年AML病患(23/75)中检测到TWIST2发生不同程度的超甲基化并导致其表达下降;慢病毒介导的TWIST2过表达能有效抑制AML细胞的体内、外生长。这些结果证实TWIST2是新的造血调控因子并在AML中发挥抑癌基因的作用。研究也显示TWIST2能直接调控p21的表达从而影响正常和AML细胞的细胞周期进程,在过表达TWIST2时也敲低p21能部分解除TWIST2对正常和AML细胞的生长抑制作用。综上,我们的研究表明TWIST2-p21轴在TWIST2行使造血负调控和抑癌基因功能中发挥重要作用。本项研究也获得了苏州大学第一附属医院、上海生物信息技术研究中心、加拿大Terry Fox Lab等单位的大力协助。

本项研究首次明确阐述TWIST2在人类正常造血发生及血液恶性转化中的作用,并初步揭示其分子机制;丰富人们对正常造血发生、AML分子致病机制和TWIST蛋白功能的认知,研究工作现已在线发表(Zhang X, Ma W. et al. Oncogene, In press. doi: 10.1038/onc.2014.241.)。