国家重大科学研究计划项目“生物医学纳米材料对血细胞作用的研究”工作进展与讨论

结合多模态纳米探针进行淋巴癌等血液恶性肿瘤的在体分子成像与疗效评价研究

东南大学 顾宁 教授


氧化铁纳米材料的心肌保护活性

一般认为SPIO是化学惰性材料,常用于MRI和药物载体等。然而,我们在实验中发现,SPIO本身在特定的病理条件下,也具有药物样的活性:在体内外的心肌缺血缺氧以及再灌注模型中,具有心肌保护样药物活性,其作用机制与SPIO的表面电荷、表面化学修饰分子、铁离子无关,需要SPIO这个完整的纳米粒本身,并具有纳米尺寸效应。其作用靶点与细胞内活性氧、生物酶、巯基亚硝基化参与的一氧化氮调控、钙离子有关。该研究为氧化铁纳米材料用于心血管系统疾病的治疗方面提供了实验依据。研究结果发表在Scientific Reports, 5: 8579-8586, 2015。
Fei Xiong, Hao Wang, Yidong Feng, Yunman Li, Xiaoqing Hua, Xingyun Pang, Song Zhang, Lina Song, Yu Zhang, Ning Gu*. Cardioprotective activity of iron oxide nanoparticles. Scientific Reports, 5:85791-8586, 2015.


基于健壮光流场模型的磁性微泡介导超声与磁共振的配准

基于磁性微泡对比剂,进行了基于光流场的超声与磁共振影像的配准。为了尽可能减少背景噪声对配准结果影响,应用磁性微泡对比剂对US和MRI进行了对比度增强,并对超声影像和磁共振影像运用活动轮廓模型进行了感兴趣区域的半自动分割,基于超声影像感兴趣区域(region of interest, ROI) 和磁共振影像ROI构建了健壮的光流模型,通过使用SOR逐次超松驰迭代法计算出US和MRI之间的向量场,用得到的向量场对带配准超声影像进行形变。对比实验表明磁性微泡对比剂结合本章提出的改进的光流场算法相对于其他方法可以获得更满意的配准效果。
MoHou ,ChunxiaoChen ,DalinTang ,ShouhuaLuo ,FangYang ,NingGu,Magnetic microbubble-mediated ultrasound-MRI registration based on robust optical flow model,BioMedical Engineering OnLine 2015, 14(Suppl 1):S14


一种拓展高分辨CT系统景深的方法:模拟研究

通过同步辐射源、薄闪烁体以及光学系统搭建的高分辨CT系统因为其分辨率可以达到亚微米甚至十纳米量级。介于这个优势,它可以方便用于组织细胞成像。这个系统中要求的闪烁体厚度通常只有几个微米甚至亚微米,这种厚度的闪烁体加工难度很大,同时,较薄的闪烁体厚度会大大的降低闪烁体的发光效率,增大样本受辐射剂量。怎样在高分辨的情况下降低闪烁体的厚度要求是一件非常有意义的研究工作。

本文提出的方法可以用于扩展闪烁体的系统景深,通过较厚的闪烁体代替较薄的闪烁体进行高分辨成像。文中我们首先从理论上推导出了由于景深原因导致的模糊图像和系统原始清晰图像之间的关系模型,继而通过凸集投射算法和全变差算法实现了模糊图像到清晰图像的重构。

实验中,我们模拟了一个闪烁体厚度要求是1微米的高分辨系统,并用20微米的闪烁体代替之。首先我们得到了由于不匹配厚度的闪烁体产生的模糊图像。通过我们的算法,在无噪声情况下,完全复原了原图像;在有噪声的情况下,恢复的效果良好,分辨率得到了很大的提高。但是低对比度图像的高质量恢复还是需要依赖于图像的信噪比。因此相应的去噪算法还值得今后更加深入的研究。
Guang Li, Shouhua Luo, Yuling Yan, Ning Gu*, A method of extending the depth of focus of thehigh-resolution X-ray imaging system employing optical lens and scintillator: a phantom study BioMedical Engineering, 2015, 14(Suppl 1):S15,doi:10.1186/1475-925X-14-S1-S15.


Imaging model of high-resolution X-ray imaging system in which the thickness of the employed scintillator is not matching with the objective lens.


Comparison between the blur image and the result images from the proposed method: (a) simulated obscure image and its some parts with magnification, (b) recovery image and some parts of it with magnification.

纳米银通过增强氧化应激水平提高抗白血病药物的疗效

提高癌症细胞ROS水平和改变氧化还原状态已成为一种癌症治疗的新策略。我们之前的研究发现,ROS水平的增高和银离子的释放介导了纳米银的抗白血病作用。因此,我们进一步研究了纳米银与ROS诱导剂联用对白血病细胞的疗效。研究表明,纳米银能够定位在溶酶体、线粒体和细胞质,引起对白血病细胞SHI-1的毒性。更重要的是,纳米银联合ROS诱导剂表现出更强的细胞毒性和凋亡水平,主要是由于诱导了细胞内ROS水平的进一步升高。此外,高水平ROS反过来又能加速纳米银表面的氧化和银离子的释放,从而提高对白血病细胞的毒性。总的来说,这些结果表明,纳米银结合ROS诱导剂能够提高对白血病的疗效,为纳米银用于白血病治疗提供了一种新策略。
Dawei Guo, Junren Zhang, Zhihai Huang, Shanxiang Jiang, Ning Gu. Colloidal silver nanoparticles improve anti-leukemic drug efficacy via mplification of oxidative stress. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 126 (2015) 198–203.


抑制自噬可增强纳米银的抗肿瘤活性

纳米银是目前被应用得最为广泛的纳米材料,由于其具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、消炎等特性,被应用在医学领域。目前有很多报道显示纳米银可以导致很多细胞生物学效应,比如氧化应激、DNA损伤、凋亡、坏死。自噬是细胞内一种溶酶体依赖的细胞质进行周转的机制,对生物体正常的状态维持至关重要。多种纳米颗粒都被证明可以诱导细胞自噬,并且这种自噬在绝大多数情况下是促进细胞死亡的。纳米银作为目前被应用得最为广泛的纳米材料,它是否能引起细胞自噬,以及其可能引起的自噬在抗肿瘤过程中起着怎样的效应这些都未见报道。这里我们证明了纳米银可以通过激活PtdIns3K信号通路引起癌细胞内自噬。纳米银引起细胞是通过促进上游自噬的形成,而非阻断下游蛋白的降解,并且不会对溶酶体的功能造成损坏,这就表明纳米银引起了完整的细胞自噬。

由于纳米银对癌细胞具有很大的癌细胞毒性,所以有潜能被用作抗肿瘤试剂。我们对纳米银引起的自噬在抗肿瘤过程中所起的作用进行了探究。实验证明无论通过自噬抑制剂wortmannin或者bafilomycin A1处理细胞,还是通过转染ATG5 siRNA来减弱细胞内自噬水平,都会使纳米银造成细胞死亡进一步增加。这就表明纳米银引起的自噬起着保护癌细胞生存的作用,目前已经报道的大多数无机纳米颗粒引起的细胞自噬都是促进细胞死亡的,这表明纳米银引起的自噬属于“少数”的那一类。这也暗示我们可以将自噬抑制剂与纳米银联用,取得更好的抗肿瘤效果。接下来,我们用B16黑色素瘤荷瘤鼠开展了实验,我们发现,一个被广泛应用的自噬抑制剂wortmannin可以显著增加纳米银对B16黑色素瘤的抑制效果。我们的研究证明了纳米银的一个新的生物学效应—引起细胞保护性自噬,抑制自噬可能是一个有用的增强纳米银在抗肿瘤治疗中效果的方案。
Jun Lin, Zhihai Huang, Hao Wu, Wei Zhou, Peipei Jin, Pengfei Wei, Yunjiao Zhang, Fang Zheng, Jiqian Zhang,Jing Xu, Yi Hu, Yanhong Wang, Yajuan Li, Ning Gu,* and Longping Wen.* Inhibition of autophagy enhances the anticancer activity of silver nanoparticles. Autophagy 10:11, 2006--2020; November 2014. DOI: 10.4161/auto.36293