心肌缺血再灌注损伤（(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)）是指冠状动脉发生部分或完全急性阻塞后，虽然缺血区域的心肌恢复了正常灌注，但其组织损伤却进一步加重的复杂病理过程，具有显著的临床危害性，并且目前缺乏有效的治疗手段。近期，南京大学顾宁院士、南京大学附属鼓楼医院心内科徐标教授以及江苏省生物材料与器件重点实验室何泓良教授等联合开发了一种以聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚（PSC）包覆的普鲁士蓝纳米酶（PBNz@PSC），用于小鼠心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的治疗。该研究不仅揭示了PBNz@PSC在MIRI治疗中的多重作用机制，还为其在临床转化中的应用提供了全新的思路。
本研究使用PSC（作为临床缺铁性贫血治疗的静脉补铁剂Ferumoxytol的表面包覆物）作为保护剂，合成了PSC包覆的普鲁士蓝纳米酶（PBNz@PSC）。在体外理化性质表征中，PBNz@PSC表现出增强的类超氧化物歧化酶（SOD）活性。在细胞实验中，PBNz@PSC展现出良好的细胞安全性。PBNz@PSC能够显著降低缺氧/复氧（H/R）损伤模型细胞中的ROS水平，从而减轻氧化应激对细胞的损伤。此外，PBNz@PSC还能显著降低H/R损伤模型细胞中炎症因子（IL-6、IL-1β和TNF-α）的表达，抑制炎症反应，并发挥抗凋亡作用。在动物实验中，本研究选用临床上用于冠心病、心绞痛和心肌梗死治疗的丹参酮IIA磺酸钠注射液作为参比对照。结果显示，PBNz@PSC表现出更优的治疗效果。经过14天的治疗后，PBNz@PSC能够显著减少心肌纤维化和心肌肥大，有效改善心功能，同时展现了良好的生物安全性。此外，通过转录组基因测序分析，本研究揭示了PBNz@PSC治疗心肌缺血再灌注损伤的潜在治疗机制。首先，注射PBNz@PSC后，EPR效应引导其通过受损的血管网络优先靶向并聚集在受损的心肌组织中。进入心肌细胞后，PBNz@PSC能够清除ROS并生成氧气，以缓解梗死心肌内的缺氧。另一方面，PBNz@PSC可激活AMPK信号通路，促进eNOS的表达，生成NO以舒张血管，并抑制NF-κB信号通路，降低促炎细胞因子（IL-6、IL-1β和TNF-α）的转录，发挥抗炎作用。PBNz@PSC清除ROS产生的氧气及其对NF-κB通路的抑制导致HIF-1α表达降低，从而进一步减少促炎因子iNOS的表达，提供额外的抗炎效果。通过这一系列相互关联的作用，PBNz@PSC最终有效阻止了心肌细胞的凋亡与坏死，成功挽救了受损的心肌。
该工作以“Prussian Blue Nanozyme Featuring Enhanced Superoxide Dismutase-like Activity for Myocardial Ischemia Reperfusion Injury Treatment”为题目发表在ACS Nano杂志上，论文第一作者是江苏省生物材料与器件重点实验室博士生龙朦朦，通讯作者为南京大学顾宁院士、南京大学附属鼓楼医院心内科徐标教授和江苏省生物材料与器件重点实验室何泓良教授。该研究得到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、江苏省前沿基础研究计划和南京市科技发展基金的资助。
示意图. PBNz@PSC治疗心肌缺血再灌注损伤的作用机制
研究进展