一、传统免疫治疗遇困，金属免疫疗法应运而生
近年来，肿瘤免疫治疗凭借持久疗效和精准杀伤能力，彻底改变了癌症治疗格局。然而，肿瘤异质性、免疫抑制微环境以及治疗响应率不足等问题，仍然限制着其进一步发展。那么，除了抗体、细胞和疫苗之外，是否还存在一种更加基础、更加普适的免疫调控工具？答案可能藏在人体内最普通的元素里——钠、钾、钙、镁、铁、锰、铜、锌。这些维持生命所必需的金属元素，长期以来被视为"配角"。但最新研究发现，它们通过与蛋白质、核酸和代谢物的精准配位，深度参与免疫信号传导、细胞激活和命运调控，是名副其实的"免疫指挥官"。近日，江苏省生物材料与器件重点实验室张宇团队在《Coordination Chemistry Reviews》发表题为“Essential metal elements and their coordination-derived nanostructures: regulatory mechanisms and applications in cancer immunotherapy”的综述论文，系统总结了必需金属元素在肿瘤免疫调控中的作用机制，并重点讨论了纳米技术如何赋能金属免疫治疗的发展。
图1.钠、钾、钙、镁、铁、锰、铜、锌八大必需金属，可调控TLR、NLR、cGAS-STING、TCR等多条核心免疫通路，调控树突状细胞（DC）、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞功能。而纳米技术主要实现三大功能：精准递送金属离子、多模式协同治疗、多金属联合治疗，从靶向性、疗效、作用维度全面升级金属免疫疗法。
二、八大核心金属：各司其职，重塑抗肿瘤免疫网络
综述重点梳理了8种人体必需金属，以及钴、镍、铬3种微量金属的免疫调控逻辑，不同金属靶向不同免疫通路，形成了一套完整的调控体系。
1.钠与钾：肿瘤微环境的 “免疫开关”
钠离子可激活巨噬细胞内炎症小体，抑制促瘤M2型巨噬细胞极化；同时调控T细胞分化，削弱调节性T细胞的免疫抑制能力，还能提升CD8⁺T细胞的代谢活性与杀伤能力。动物实验证实，高盐干预可有效抑制结直肠癌、黑色素瘤等肿瘤生长。
而钾离子则是典型的免疫抑制因子，肿瘤微环境中高浓度钾会阻断炎症小体活化，诱导巨噬细胞向促瘤表型转化，还会扰乱T细胞代谢，削弱其抗肿瘤功能。科研人员已设计出靶向螯合钾离子的纳米平台，成功逆转局部免疫抑制状态。
2.钙、镁：全能型免疫调节剂
钙离子是细胞经典第二信使，贯穿巨噬细胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和T细胞全免疫链条。它可激活炎症通路、促进DC成熟迁移，强化T细胞信号传导；肿瘤细胞内钙过载还会诱发免疫原性细胞死亡（ICD），释放危险信号分子，把 “冷肿瘤” 转化为易被免疫细胞识别的 “热肿瘤”。
镁离子同样功能多元，一方面调控巨噬细胞极化，另一方面上调NK细胞、CD8⁺T细胞表面杀伤受体，增强免疫细胞毒性，还能强化T细胞受体信号，联合CAR-T、免疫检查点抑制剂可显著提升疗效。
3.铁、锰、锌、铜：热门免疫激活靶点
这四类金属是当下研究的热点，也是金属免疫疗法的核心主力。
◆铁：主导巨噬细胞极化，推动巨噬细胞向抗肿瘤M1表型转化；铁过载会诱导肿瘤细胞发生铁死亡，触发免疫应答。但铁失衡也会损伤T细胞功能，需精准把控剂量。
◆锰：cGAS-STING通路的强效激活剂，既能提升通路蛋白活性，甚至可不依赖DNA直接激活通路，强效诱导干扰素分泌，促进DC、T细胞活化。目前锰离子联合PD-1抗体的临床研究已取得积极结果。
◆锌：双向调控炎症反应，同时强化cGAS-STING通路活性，还能搭建分子结构助力T细胞活化；过量锌可诱导细胞焦亡，释放大量免疫信号。
◆铜：维持巨噬细胞促炎活性；近年发现的铜死亡是全新细胞死亡方式，铜过载诱导肿瘤细胞铜死亡后，会释放大量危险分子，全面激活全身抗肿瘤免疫。
此外，钴、镍可激活天然免疫通路，铬能促进免疫细胞向肿瘤浸润，搭配光热效应可改善实体瘤免疫抑制微环境，具备不错的应用潜力。然而，金属离子在体内往往面临分布不均、快速清除及潜在毒性等问题，如何实现精准递送成为金属免疫疗法走向临床的关键。
三、纳米技术赋能：破解金属疗法落地难题
依托配位纳米技术，金属离子的递送、释放、疗效实现了全方位升级，主要分为四大应用方向：
1.精准靶向与控释
通过PEG修饰、细胞膜包覆等手段，延长纳米材料体内循环时间；利用肿瘤微环境酸性、高谷胱甘肽等特征，实现金属离子病灶定点释放，避免正常组织受损。同时可搭配靶向多肽、抗体，精准锁定肿瘤或免疫细胞，大幅提升利用效率。
2.影像引导诊疗
除治疗功能外，部分金属元素本身还具备天然成像能力。例如铁和锰可作为MRI造影剂，铜同位素可用于PET成像，使纳米平台兼具“诊断+治疗”功能，实现治疗过程实时可视化监测。
3.多模式协同治疗
金属纳米材料兼具光热、磁热、光动力、声动力、纳米酶催化等特性。近红外光、交变磁场等外部刺激可触发局部热疗或活性氧爆发，直接杀伤肿瘤细胞，同时诱导ICD，和金属离子的免疫调控作用形成联动，1+1>2。
4.多金属联合策略
将两种及以上金属整合至同一纳米体系，利用通路互补性协同增效。比如铁+锰组合，铁诱导铁死亡、锰激活STING通路；铜+钙组合同时触发铜死亡与钙过载，多通路并行，进一步强化抗肿瘤免疫。
四、临床转化现状：曙光初现，仍任重道远
尽管金属免疫治疗展现出巨大的研究潜力，但真正进入临床阶段的案例仍然有限。目前，锰离子相关疗法走在最前沿。I期临床研究显示，氯化锰联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者具有良好的安全性和初步疗效，部分对PD-1治疗耐药的患者同样获得了临床获益，相关Ⅱ期临床研究正在进一步推进。
除锰离子外，铜、铁、镁等金属相关治疗策略也开始进入临床探索阶段。例如，铜离子联合双硫仑治疗胶质母细胞瘤、转移性乳腺癌等肿瘤的多项临床试验正在开展；氧化铁纳米颗粒介导的磁热治疗已获欧洲批准用于复发性胶质母细胞瘤治疗；镁基栓塞微球在肝癌介入治疗中表现出较高的客观缓解率，展现出良好的应用前景。
然而，当前大多数临床项目仍属于金属辅助治疗或局部治疗范畴，真正以“金属免疫调控”为核心机制的临床研究数量仍然有限。动物实验中发现的大量免疫调控机制能否在人类体内重现，以及金属长期蓄积带来的潜在安全性问题，仍需更多临床证据支持。
表1.
临床试验中用于癌症治疗的必需金属
五、现存挑战与未来展望
尽管前景广阔，该领域仍面临诸多挑战：首先，金属离子与免疫系统的互作机制十分复杂，纳米结构还会改变金属原有生物活性，作用机理有待深挖；其次，纳米材料规模化生产难度大，缺乏统一的质量与安全标准；此外，金属长期体内毒性、动物实验与人体的疗效差异，也是亟待解决的问题。
未来研究将聚焦五大方向：深度解析金属免疫分子机制、迭代靶向递送系统、建立标准化纳米材料生产工艺、设计多金属/多疗法协同方案、搭建完整的生物安全性评价体系。
结语
从维持生命活动的基础元素，到重塑肿瘤免疫微环境的重要工具，必需金属元素正在被重新认识。随着纳米技术赋予其精准递送、智能响应和多功能协同能力，金属免疫治疗（Metalloimmunotherapy）正逐步从概念验证走向临床转化，有望成为下一代肿瘤免疫治疗的重要发展方向。
江苏省生物材料与器件重点实验室博士生李倩倩为论文第一作者。
论文链接：10.1016/j.ccr.2026.218165
研究进展